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研究熱點丨腸道微生物代謝組學(xué)助力揭示肝性腦病新機制
近年來，腸道微生物研究如同打開了一扇通往人體健康奧秘的新大門，數(shù)萬億微生物構(gòu)成的"人類第二基因組"，不僅受到飲食、環(huán)境、藥物、重大事件等影響，其失衡與代謝、免疫、癌癥等多種疾病緊密相關(guān)，研究腸道微生物及代謝產(chǎn)物與疾病發(fā)生發(fā)展的因果機制，有助于進(jìn)行疾病的精準(zhǔn)預(yù)防和治療，相關(guān)學(xué)術(shù)成果頻頻刊登在學(xué)術(shù)頂刊。
2025年1月，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院周宏偉課題組聯(lián)合多家單位在Nature medicine(IF=58.7)發(fā)表了題為“The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究論文，該研究使用了賽默飛TSQ三重四極桿液質(zhì)平臺，通過代謝組學(xué)、宏基因組、轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，揭示了肝性腦病的腸-肝-腦軸新機制，發(fā)現(xiàn)腸道微生物活潑瘤胃球菌(R. gnavus)可以通過苯丙氨酸脫羧酶和代謝產(chǎn)物苯乙胺驅(qū)動肝性腦病，為肝性腦病確定了一個有前景的治療和預(yù)測靶點。
(點擊查看大圖)
背 景
約50%-70%的肝硬化患者會發(fā)展為肝性腦病，表現(xiàn)為震顫、記憶障礙、昏迷等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。傳統(tǒng)的“氨中毒”理論及療法無法完全解釋肝性腦病發(fā)病機制，且血氨水平與疾病的發(fā)病及嚴(yán)重程度不總是完全一致。多項研究表明，腸道菌群失衡與肝性腦病密切相關(guān)。因此，研究團(tuán)隊從腸道菌群入手，探索肝性腦病的發(fā)病機制，為肝性腦病找到新的診療靶點。
技術(shù)創(chuàng)新與優(yōu)勢
該研究結(jié)合多組學(xué)技術(shù)，通過動物實驗及臨床隊列驗證，揭示了腸道共生菌R. gnavus通過苯丙氨酸脫羧酶(PDC)及其代謝產(chǎn)物苯乙胺(PEA)驅(qū)動肝性腦病的新機制。PEA是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，能夠穿透血腦屏障，對大腦造成損傷，引發(fā)肝性腦病癥狀。
1 代謝組學(xué)結(jié)合宏基因組揭示R.gnavus 驅(qū)動的肝硬化中PDC豐度增加
為了系統(tǒng)地探究腸道微生物與大腦互作的全貌，研究團(tuán)隊首先構(gòu)建了112個GBMs腸道-大腦模塊，每個模塊對應(yīng)特定的神經(jīng)活性物質(zhì)生成與降解過程。采用該預(yù)測模塊對來自四個肝硬化隊列進(jìn)行宏基因組數(shù)據(jù)深度挖掘，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的單胺神經(jīng)遞質(zhì)模塊顯著富集，在肝硬化患者中增加約10倍，肝性腦病患者增加更多。TSQ 三重四極桿液質(zhì)分析表明，多種酶可以將芳香族氨基酸轉(zhuǎn)化為單胺。進(jìn)一步研究表明，產(chǎn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)模塊的主要基因是芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)編碼基因，并主要由R. gnavus編碼，其中PDC基因豐度與R. gnavus顯著正相關(guān)，是單胺合成過程的關(guān)鍵酶。
圖1. R. gnavus驅(qū)動的PDC基因在4個肝硬化患者隊列中豐度增加(點擊查看大圖)
2 代謝組學(xué)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示肝硬化患者腦部PEA累積
為了驗證R. gnavus 的神經(jīng)毒性以及PDC的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊構(gòu)建小鼠隊列模型，分別對無菌小鼠灌胃野生型R. gnavus及PDC突變菌株。TSQ 三重四極桿液質(zhì)譜靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，野生型R. gnavus使小鼠糞便和血清的單胺水平顯著升高，但是腦組織的PEA含量未見明顯變化。后續(xù)實驗證實，在肝硬化狀態(tài)小鼠中，定植R. gnavus才會導(dǎo)致腦PEA累積，同時小鼠出現(xiàn)記憶障礙、焦慮等典型肝性腦病早期癥狀。通過靶向抑制PDC功能或中和PEA，可有顯著減少大腦中PEA的積累，有效逆轉(zhuǎn)肝性腦病癥狀，證實了R. gnavus-PDC-PEA軸在肝性腦病中的核心作用。
圖2. 靶向PDC減輕肝性腦病患者糞便微生物引起的神經(jīng)毒性(點擊查看大圖)
3 臨床隊列驗證高水平PEA患者肝性腦病風(fēng)險增加
研究團(tuán)隊對60名接受經(jīng)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的患者進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，術(shù)前高PEA水平術(shù)后肝性腦病發(fā)生風(fēng)險顯著增加，是低PEA水平患者的7倍，驗證了PEA水平與肝性腦病因果關(guān)系，提出血清PEA可能成為肝性腦病發(fā)病潛在的預(yù)警標(biāo)志物。
代謝組學(xué):腸道微生物研究的利器
在這項突破性研究背后，代謝組學(xué)技術(shù)扮演著重要角色。采用代謝組學(xué)技術(shù)解析腸道微生物代謝物的組成及動態(tài)變化，為揭示菌群-宿主潛在的互作機制及疾病發(fā)生的因果關(guān)聯(lián)提供關(guān)鍵技術(shù)支持。
本研究中糞便、血清及腦部樣品中代謝物檢測采用的是TSQ三重四極桿液質(zhì)平臺，實現(xiàn)了單胺類物質(zhì)包括PEA高通量、高靈敏定量分析。賽默飛在代謝組學(xué)領(lǐng)域具有一站式解決方案。靶向代謝組學(xué)領(lǐng)域，TSQ三重四極桿質(zhì)譜以低豐度代謝物高度覆蓋，為代謝物精準(zhǔn)定量奠定了堅實基礎(chǔ)； 2024年全新推出的Stellar線性離子阱質(zhì)譜儀在通量、靈敏度及方法開發(fā)易用性上全面提升，成為大小分子定量領(lǐng)域耀眼的恒星。非靶向代謝組學(xué)領(lǐng)域，更有金標(biāo)準(zhǔn)Orbitrap超高分辨質(zhì)譜，為隊列樣本檢測提供了超高分辨率、靈敏度及高質(zhì)量精度，為代謝組學(xué)研究者所面臨的的挑戰(zhàn)—樣本基質(zhì)復(fù)雜、代謝產(chǎn)物鑒定數(shù)量不足、辨別假陰性/假陽性結(jié)果等問題提供強大的技術(shù)支撐。
后記：
據(jù)悉，研究團(tuán)隊繼續(xù)以R. gnavus-PDC-PEA為核心，深入解析驅(qū)動肝性腦病的詳細(xì)分子機制，并采用多組學(xué)技術(shù)全面篩查腸道菌群產(chǎn)生的其他可能神經(jīng)毒性物質(zhì)。未來，團(tuán)隊將探索基于腸道微生物調(diào)節(jié)的干預(yù)策略，推動研究成果向臨床轉(zhuǎn)化，為肝性腦病患者帶來新的診療方案。