來(lái)自美國(guó)索爾科生物學(xué)研究所，中科院生物物理研究所的研究人員發(fā)表了題為“Navigating the epigenetic landscape of pluripotent stem cells”的綜述文章，針對(duì)干細(xì)胞多能性的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了概括闡述，并展望了未來(lái)這一領(lǐng)域的發(fā)展方向。相關(guān)成果公布在Nature Review Molecular Cell Biology雜志上。

Nature Review Molecular Cell Biology雜志是Nature系列綜述期刊之一，影響因子為39.123，主要發(fā)表本領(lǐng)域具有前瞻性，影響力的重要綜述文章。這篇文章的*作者分別為生物物理研究所劉光慧研究員，以及索爾科生物學(xué)研究所的李默（Mo Li，音譯）。

表觀遺傳調(diào)控，尤其是細(xì)胞核內(nèi)染色體組織形式，是目前干細(xì)胞研究領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)問(wèn)題。包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)干細(xì)胞在內(nèi)的多能干細(xì)胞能利用遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的一種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，來(lái)維持自我更新和多向分化之間的精密平衡。

近期高通量基因組研究工具的發(fā)展，極大的促進(jìn)了多能干細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控這一研究領(lǐng)域，不斷有證據(jù)表明一些表觀遺傳途徑，比如DNA，組蛋白和核小體的修飾，存在廣泛的串?dāng)_。而且一些新型繪圖工具（繪制染色體結(jié)構(gòu)和染色體-核基質(zhì)相互作用的圖譜）也描繪出了基因組的三維結(jié)構(gòu)，以及一種將已有表觀調(diào)控基因組數(shù)據(jù)整合在一起的框架，從而能發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于基因調(diào)控的新機(jī)制。

研究人員從DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體組裝、染色體結(jié)構(gòu)、染色體同核膜相互作用等水平系統(tǒng)闡述了表觀遺傳調(diào)節(jié)多能干細(xì)胞“干性（stemness）”的分子機(jī)制，并對(duì)其人類(lèi)疾病相關(guān)性和該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了探討和展望。

劉光慧研究員曾zui早利用兒童早衰癥（progeria）誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSC）模型研究了核膜對(duì)染色體功能的調(diào)控（Liu et al. Nature 2011），并利用第三代腺病毒載體介導(dǎo)的大片段DNA同源重組技術(shù)靶向矯正了兒童早衰癥iPSC中存在的LMNA點(diǎn)突變，從而逆轉(zhuǎn)了加速衰老的病理表型（Liu et al. Cell Stem Cell 2011）。

新型繪圖工具

來(lái)自賓州大學(xué)研究員B. Franklin Pugh教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組利用了一種稱為核酸外切酶的工具，來(lái)去除未有基因調(diào)控蛋白結(jié)合的DNA序列，從而確定具體的核苷酸序列。

利用這種工具，研究人員能準(zhǔn)確了解這些蛋白的位置，并且這種方法還有可能在蛋白調(diào)控，或者未能調(diào)控整個(gè)基因組的時(shí)候，進(jìn)行高分辨率拍攝，從而有助于科學(xué)家們解析這些關(guān)鍵的過(guò)程。

這種技術(shù)就是ChIP-exo，其優(yōu)于其它技術(shù)之處在于其能將結(jié)合位點(diǎn)中上百萬(wàn)，上億的基因組核苷酸，縮小到某個(gè)確定的核苷酸，同時(shí)ChIP-exo技術(shù)還能去除檢測(cè)系統(tǒng)中的大量背景，低背景技術(shù)能分析更多的結(jié)合位點(diǎn)，增加2-5倍，為某種蛋白如何調(diào)控基因的，提供更加完整的圖譜，同時(shí)還能加大科學(xué)家們對(duì)于基因組中這些蛋白結(jié)構(gòu)組織的作用，更廣泛的理解。

利用這種技術(shù)，研究人員分析了染色質(zhì)重塑調(diào)節(jié)因子Isw2的作用機(jī)制，真核生物不同于原核生物的一大特點(diǎn)是具有染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，DNA的序列信息被包裹在組蛋白結(jié)構(gòu)中，基因的轉(zhuǎn)錄激活需要染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，因此染色質(zhì)重塑在基因表達(dá)調(diào)控中扮演了重要角色。

染色質(zhì)重塑復(fù)合物具有多個(gè)亞基，這項(xiàng)研究繪制了其中之一Isw2在基因組范圍內(nèi)的組織模式，以及在核小體中的定位情況，從而提出了包含這種亞基在內(nèi)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物的作用新機(jī)制。

高通量測(cè)序的新發(fā)現(xiàn)

來(lái)自伊利諾斯大學(xué)的研究人員通過(guò)一種“比較表觀基因組學(xué)”在表觀遺傳學(xué)研究方面取得了重要進(jìn)展。

比較表觀基因組學(xué)通過(guò)對(duì)DNA和組蛋白修飾進(jìn)行種間對(duì)比，對(duì)調(diào)控基因組進(jìn)行注釋，基因組包括了生物體的所有基因，而表觀基因組決定哪些基因會(huì)表達(dá)。基因組學(xué)研究長(zhǎng)期以來(lái)就關(guān)注于比較基因組學(xué)，通過(guò)比較相似物種的基因組尋找其共同特質(zhì)的調(diào)控共性。然而比較基因組學(xué)研究能為人們提供更深入的調(diào)控功能信息。

研究人員分別在人、小鼠、豬的多功能干細(xì)胞中檢測(cè)了胞嘧啶甲基化等9個(gè)表觀基因組標(biāo)志在基因組中的分布，分別為這三個(gè)物種建立了表觀基因組學(xué)圖譜并進(jìn)行了比較。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是進(jìn)化快還是進(jìn)化慢的DNA序列，其表觀基因組的保守性都很強(qiáng)，但中性進(jìn)化的序列中除外。而表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的進(jìn)化改變成線性關(guān)系。研究人員人認(rèn)為不同表觀基因組學(xué)標(biāo)志的保守性能用于發(fā)現(xiàn)調(diào)控序列。實(shí)際上，在胚胎干細(xì)胞分化為中內(nèi)胚層細(xì)胞的過(guò)程中，研究人員通過(guò)七對(duì)表觀基因組標(biāo)志識(shí)別了其中的調(diào)控功能。研究說(shuō)明，比較表觀基因組學(xué)能揭示單純基因組序列比對(duì)不能辨別的基因組調(diào)控特性。