這一令人驚訝的研究發(fā)現(xiàn)是緊接著近期一項(xiàng)失敗的大型臨床試驗(yàn)之后獲得的。該臨床試驗(yàn)旨在通過試圖清除來自阿爾茨海默氏癥患者血流的飽受抨擊的分子β-淀粉樣蛋白（A-beta）來延緩阿爾茨海默氏癥的病程。雖然研究發(fā)現(xiàn)不一定適用于研究A-beta在多發(fā)性硬化癥病理學(xué)中的作用，它們有可能為治療該疾病指出一條新的途徑。

這種稱作A-beta的短蛋白片段很可能是所有腦研究中zui被輕視的物質(zhì)。它主要有兩種版本在長度和生化特性上略有差異。A-beta是累積在阿爾茨海默氏癥患者腦部淀粉樣斑塊的主要成分，是神經(jīng)退行性疾病一種確定的標(biāo)志物。

A-beta沉積物也可在正常衰老過程中以及腦損傷后累積。新研究的資深作者、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)以及兒科教授、多發(fā)性硬化癥研究人員Lawrence Steinman說這種肽聚集物與前體蛋白的聚集物被發(fā)現(xiàn)同樣存在于多發(fā)性硬化癥病變中。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，A-beta對(duì)許多細(xì)胞類型是有害的。當(dāng)被直接給予腦部，A-beta是高度炎癥性的。

Steinman說然而目前對(duì)于A-beta實(shí)際在阿爾茨海默氏癥或多發(fā)性硬化癥中的生理作用仍知之甚少。Steinman、文章的*作者Jacqueline Grant博士以及他們的同事們著手確定了在后一種疾病中的作用。

多發(fā)性硬化癥是一種炎癥性自身免疫性疾病，發(fā)生在免疫細(xì)胞侵入腦和脊髓，攻擊神經(jīng)細(xì)胞軸突的絕緣層之時(shí)。損害這些主要由稱為髓磷脂的脂質(zhì)構(gòu)成的絕緣層，會(huì)破壞信號(hào)的傳遞。這種信號(hào)破壞會(huì)引起失明、肌肉控制喪失和語言、思考和注意力困難。

在以往的研究中Steinman和其他的研究人員證實(shí)A-beta和前體蛋白存在于多發(fā)性硬化癥病變中。事實(shí)上，存在于軸突髓鞘上的這些分子是損傷的一個(gè)*的標(biāo)記物。

鑒于其邪惡的聲譽(yù)，Steinman和同事們認(rèn)為A-beta有可能與一些關(guān)于多發(fā)性硬化癥異常行為有關(guān)。為此，他們利用一種小鼠模型模擬了多發(fā)性硬化癥的一些特點(diǎn)，包括多發(fā)性硬化癥引起的對(duì)腦部髓鞘部分的自身免疫攻擊。

幾年前，Steinman利用這樣一種小鼠模型開展研究，zui終促使開發(fā)出了一種高度有效的多發(fā)性硬化癥藥物natalizumab （商品名為 Tysabri）。早期的研究表明抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的免疫細(xì)胞激活與增殖，可以防止這些細(xì)胞浸潤和損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)細(xì)胞，這就是natalizumab的作用機(jī)制。

對(duì)人而言，善惡有時(shí)只在一念之間，沒有什么不可逾越的鴻溝——這對(duì)生物分子這似乎也同樣適用。來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種作為阿爾茨海默氏癥的罪魁禍?zhǔn)锥柺芘険舻姆肿映龊跻饬系乜梢阅孓D(zhuǎn)幾種不同的多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型的癱瘓和炎癥。該研究成果被選作一期（8月1日）《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志的封面故事在線發(fā)表。

了解到腦外這些免疫事件具有如此的效應(yīng)，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們熱切地想看看當(dāng)他們將A-beta注入小鼠腹部，而非直接注入腦部時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

“我們覺得這會(huì)讓事情變得更糟，”Steinman說。

令人驚訝地是，相反的事情發(fā)生了。小鼠的免疫系統(tǒng)原本被“訓(xùn)練”攻擊髓鞘，這通常會(huì)導(dǎo)致癱瘓。在癥狀出現(xiàn)前注入A-beta阻止或推遲了癱瘓的起始。甚至在癥狀出現(xiàn)后注入A-beta也顯著地減輕，甚至在某些情況下逆轉(zhuǎn)了小鼠癱瘓。

Steinman要求Grant重復(fù)實(shí)驗(yàn)。她做了，并得到了相同的結(jié)果。

他的研究小組隨后用一種不同的小鼠模型進(jìn)行了相似的實(shí)驗(yàn)：如前，他們引導(dǎo)小鼠的免疫細(xì)胞去攻擊髓鞘。但是并沒有檢測給予A-beta的效應(yīng)，研究人員在10天后收獲了免疫細(xì)胞，將它們注入到另一組沒有接受A-beta的小鼠體內(nèi)，然后分析后一組的反應(yīng)。結(jié)果與*組實(shí)驗(yàn)相似，表明A-beta對(duì)于多發(fā)性硬化癥樣綜合征衰弱癥狀的緩解效應(yīng)與A-beta自身在腦部的作用無關(guān)，而是因?yàn)樵谒鼈兇┻^腦部之前對(duì)于免疫細(xì)胞的影響。

少了某些多發(fā)性硬化癥發(fā)作的特征性炎性分子。“這是證實(shí)A-beta具有抗炎特性，”Steinman說。

檢查具有多發(fā)性硬化癥相似癥狀小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示治療小鼠腦部和脊髓多發(fā)性硬化癥病變減少。在A-beta治療小鼠中并沒有阿爾茨海默氏癥樣斑塊增多的跡象。“將A-beta注入腹部，我們并不會(huì)讓小鼠患上阿爾茨海默氏癥，”Grant說。

此外，利用流式細(xì)胞儀這一先進(jìn)的細(xì)胞分選方法，研究人員證實(shí)了A-beta對(duì)于腦外免疫系統(tǒng)組成的強(qiáng)有力的效應(yīng)。B細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，然而另外兩種免疫細(xì)胞亞型髓樣細(xì)胞和記憶輔助T細(xì)胞增加。

“這時(shí)候我們希望弄清如果我們降低而非升高A-beta水平將會(huì)發(fā)生什么，”Grant說。研究人員進(jìn)行了一組不同的實(shí)驗(yàn)，這次小鼠缺失了編碼A-beta前體蛋白的基因，因此它們無法生成前體或是A-beta。這些小鼠在接受髓磷脂致敏的免疫細(xì)胞處理后誘導(dǎo)出了多發(fā)性硬化癥樣狀態(tài)，形成了惡化癥狀，在與正常小鼠接受相同治療方案的情況下更快更頻繁地死亡。

加州大學(xué)舊金山分校格萊斯頓神經(jīng)疾病研究所所長、資深阿爾茨海默氏癥研究人員Lennart Mucke指出盡管A-beta在腦部的毒性已經(jīng)被確立毋庸置疑，許多機(jī)體內(nèi)生成的物質(zhì)在不同情況下可以有著相當(dāng)不同的功能。

“雖然A-beta已經(jīng)被研究了數(shù)十年，它的正常功能仍然有待確定。對(duì)于我而言，zui有趣的是這種肽在調(diào)節(jié)腦外免疫活性中的潛在作用，”Mucke說。 

Steinman說：“事實(shí)上在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中A-beta提供的保護(hù)作用顯然不需要它傳遞至腦部，而是可以歸因于它在機(jī)體周圍組織中的免疫抑制作用，這同樣耐人尋味。沿著這條線往下或許就存在著一種多發(fā)性硬化癥的藥物。”