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治療乙型肝炎病毒感染的藥物簡(jiǎn)介

來源:   2006年06月22日 10:29  
目前治療乙型肝炎病毒(HBV)感染的藥物種類繁多,但療效各異?,F(xiàn)將當(dāng)前主要用于抗HBV治療的藥物簡(jiǎn)介如下,以便更好掌握抗HBV治療的正確策略和方法。

  α-干擾素α-干擾素目前被認(rèn)為是治療HBV感染療效較肯定的藥物。它的抗病毒作用是通過激活干擾素激活基因,編碼產(chǎn)生一系列抗病毒蛋白來完成的。同時(shí)它還可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞功能,促進(jìn)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞活性,促進(jìn)細(xì)胞表面組織相容性抗原的表達(dá),從而起到調(diào)控免疫應(yīng)答的作用。使用干擾素治療應(yīng)符合:(1)HBV復(fù)制,即HBsAg 陽(yáng)性及HBVDNA陽(yáng)性。(2)血清ALT異常。筆者經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,青壯年病人及 HBV感染病程小于4年者及ALT增高在正常值高限2~5倍的病人效果較佳?;颊哐迥懠t素大于正常值上限的2倍、失代償期肝硬化、有精神病或嚴(yán)重抑郁癥史、自體免疫性疾病、有重要器官病變及孕婦忌用α-干擾素。應(yīng)用干擾素應(yīng)密切觀察其不良反應(yīng),如① 治療初期常見感冒樣綜合征。②消化道癥狀有惡心、食欲不振、腹瀉等。③骨髓抑制可使血象改變,如白細(xì)胞和血小板下降。5泌尿與心血管系統(tǒng)反應(yīng)。⑤如發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人出現(xiàn)抑郁癥應(yīng)立即停藥觀察。

  關(guān)于α-干擾素的用法,2000年9月《病毒性肝炎防治方案》(西安)提出:劑量3~5Mu/次,推薦劑量為5Mu/次,每周3次,皮下或肌肉注射,療程4~6個(gè)月,可根據(jù)病情延長(zhǎng)至1年。第51屆美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦劑量為干擾素5Mu/次,每天1次,或10Mu/次,每周3次,皮下或肌肉注射,療程16周。α-干擾素治療慢性乙型肝炎療效報(bào)道各異,差別較大。綜合國(guó)內(nèi)外一些較報(bào)道顯示,干擾素治療近期有效率40%~50%,持續(xù)性病毒應(yīng)答(SVR),即HBeAg消失,HBeAb陽(yáng)轉(zhuǎn),病毒血癥消失,肝臟壞死及病變終止,約30%~40%。

  核苷類藥物核苷類藥物可以直接抑制HBV復(fù)制,它包括嘌呤類的泛昔洛韋、更昔洛韋、阿德福韋,以及嘧啶類的拉米夫定等。大多數(shù)核苷類藥物在體內(nèi)需先轉(zhuǎn)化為三磷酸形式才能發(fā)揮抗病毒作用。大部分核苷類藥物抗HBV的有效率低,但拉米夫定及泛昔洛韋作用較強(qiáng),口服吸收率高,尤其是拉米夫定在國(guó)內(nèi)已廣泛使用。

  拉米夫定化學(xué)名為2’,3’-二脫氧硫代胞嘧啶,已獲50多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后,與dCTP競(jìng)爭(zhēng),進(jìn)入合成中的DNA鏈,抑制具有逆轉(zhuǎn)錄活性的HBVDNA聚合酶,干擾HBVD NA 的合成,中止DNA鏈的延伸,有效抑制HBV的復(fù)制。其適應(yīng)證較為廣泛,不僅對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者有效,對(duì)H BeAg陰性的慢性乙肝患者也有效,甚至對(duì)HBV攜帶者及失代償期肝硬變、重癥肝炎也有效。其副作用較輕,不良反應(yīng)主要為呼吸道感染樣癥狀(19%)、頭痛(22%)、惡心及嘔吐 (16%)、疲乏不適(26%)、肌痛(8%)、發(fā)熱(7%)等。其主要缺點(diǎn)是長(zhǎng)期治療導(dǎo)致病毒變異并產(chǎn)生耐藥性和停藥后反跳。國(guó)內(nèi)報(bào)道拉米夫定治療48周出現(xiàn)Y MDD變異率為20.9%。亦有個(gè)別病人停藥后發(fā)生病情惡化致肝衰竭。

  2000年全國(guó)拉米夫定臨床用藥指導(dǎo)小組推薦劑量為:拉米夫定100 毫克/天。療程:治療達(dá)到血清HB eAg轉(zhuǎn)換,HBVDNA陰轉(zhuǎn)后,繼續(xù)維持治療3~6個(gè)月,總療程約1年。第51屆美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)年會(huì)介紹,HBe Ag 陰性,HBVDNA陽(yáng)性的慢性乙肝病人,經(jīng)過1年的拉米夫定治療,大多數(shù)不足以被誘導(dǎo)出持續(xù)的反應(yīng)。延長(zhǎng)拉米夫定治療,可使前C區(qū)變異的慢性乙肝病人HBVDNA和ALT復(fù)常。目前已有報(bào)道,拉米夫定聯(lián)合干擾素治療,可提高抑制和清除病毒的療效。

  免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑包括免疫增強(qiáng)劑(如抗乙肝免疫核糖核酸、胸腺肽α1、IL-2、卡介苗、豬苓多糖、左旋咪唑、華蟾素等)和免疫抑制劑(如強(qiáng)的松、硫唑嘌呤等)。目前,臨床上用來治療乙肝病毒感染的主要為免疫增強(qiáng)劑,其作用機(jī)制大多為提高機(jī)體的細(xì)胞免疫,誘導(dǎo) T淋巴細(xì)胞分化成熟,誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生,增加IL-2受體的親和力,部分可激活CD3、CD4和NK細(xì)胞。臨床治療常聯(lián)合其它抗病毒藥,療效報(bào)道各有不同。

  治療性疫苗近年研究表明,部分慢性乙型肝炎病人在接種含有HBeAg 或其它HBV相關(guān)蛋白疫苗后,可檢測(cè)到特異性免疫反應(yīng),并取得抗病毒效果。目前慢性乙肝治療性疫苗包括蛋白疫苗和DNA疫苗兩種。前者包括HBeA g疫苗、GenHevacB疫苗(HBsAg/前S2疫苗)、HBVac-HB1G疫苗 (HBsAg免疫復(fù)合物)、 Theradigm-HBD多肽疫苗(CY:1899);后者包括編碼HBsAg的DNA疫苗、編碼HB鄄sAg/前S2(S1)的質(zhì)粒載體、編碼HBcAg或HBeAg的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。這些HBV治療性疫苗能在部分人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的體內(nèi)激發(fā)特異性體液及細(xì)胞免疫,降低血清HBVDNA水平,縮短慢性乙型肝炎病程,并在部分實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘導(dǎo)出血清抗HBs、抗HBc陽(yáng)轉(zhuǎn)。不過目前慢性乙型肝炎的治療性疫苗還處于探索階段,用于人體的安全性和有效性還需深入研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為,對(duì)于慢性乙肝病人經(jīng)皮下注射30微克或更大量的乙肝疫苗(表面抗原),可使慢性乙肝患 者中樹突細(xì)胞功能十分低下者有可能誘生出一定的免疫應(yīng)答。單用乙肝疫苗,療效還不令人滿意,可采取乙肝疫苗加各種佐劑或其他非特異的免疫調(diào)節(jié)劑的方法,如乙肝疫苗加各種細(xì)胞因子(IL-2、IL-12、GM -CSF等);乙肝疫苗加左旋咪唑搽劑;乙肝疫苗加卡介苗(微卡、卡介苗素);乙肝疫苗加卡介苗(微卡、卡介苗素)再加潘生丁。

  其它西藥

  2001年英國(guó)KepiciogluS等報(bào)道,42例慢性乙肝病毒攜帶者使用消炎痛75毫克/天治療,服用6個(gè)月,療程結(jié)束時(shí),5例HBsAg陰轉(zhuǎn),22例 HBVDNA陽(yáng)性的病人有20例陰轉(zhuǎn)。以上治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)消炎痛可抑制前列腺素合成,增強(qiáng)干擾素的抗病毒活性以及IL- 2的免疫反應(yīng),增強(qiáng)慢性乙型肝炎病人的免疫功能。

  1998年AndreoneP等報(bào)道,維生素E300毫克/次,每天2次,服用3 個(gè)月,治療12例AL T增高、HBVDNA陽(yáng)性的慢性乙型肝炎病人,其中10例曾用α-干擾素治療無效。治療中4例抗HBe陽(yáng)性病人因A LT超過正常上限10倍而終止治療。治療3個(gè)月及9個(gè)月后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別是50%和58 %,ALT復(fù)常率分別是33%和58%。治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng),其治療機(jī)制尚不明確。

  中藥中藥抗乙肝病毒不可忽視。目前從中藥中提取的苦參堿注射液、山豆根(肝炎靈)注射液等一批中藥制劑,經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用,對(duì) HBVDNA有一定抑制作用,可促使HBeAg轉(zhuǎn)陰。在辨證論治理論指導(dǎo)下,中藥復(fù)方不但有抗HBV復(fù)制作用,而且能增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能,同時(shí)可以保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝細(xì)胞損傷。

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