隨著一次性系統(tǒng)(SUS)集成到下游加工中，從而更接近最終藥品，對(duì)可萃取物和可浸出物(E&L)的考慮已成為行業(yè)內(nèi)的關(guān)鍵問(wèn)題。然而，缺乏相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化導(dǎo)致不完整的E&L研究，沒(méi)有涵蓋整個(gè)工藝過(guò)程中遇到的條件。這使得最終用戶(hù)難以選擇合適的一次性組件。
制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)是：
• 防止對(duì)E&L的監(jiān)管要求的誤解，因?yàn)樗鼈円灿糜诔善啡萜?，將它們?yīng)用于加工接觸材料
• 通過(guò)定義兩者的責(zé)任限制和運(yùn)營(yíng)范圍，彌合最終用戶(hù)期望和供應(yīng)商能力之間的差距。
本文的目的是使用風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QBD)方法澄清和強(qiáng)調(diào)在評(píng)估SUS時(shí)區(qū)分可萃取物和可浸出物的重要性。并支持一次性開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣。
本文介紹了評(píng)估SUS的E&L的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法。事實(shí)上，盡管這種法規(guī)的基礎(chǔ)已經(jīng)存在，但關(guān)于一次性技術(shù)(SUT)的法規(guī)尚不存在。例如，在美國(guó)，21 CFR 211.65 規(guī)定，“設(shè)備的構(gòu)造應(yīng)使接觸組件、加工材料或藥品的表面不得具有反應(yīng)性、添加劑或吸收性，從而改變藥品的安全性、特性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度超出官方或其他既定要求。
兩個(gè)術(shù)語(yǔ)，兩個(gè)視角
SUT成為生物制藥行業(yè)的一部分已有大約十年的歷史。由于術(shù)語(yǔ)是準(zhǔn)備和理解任何新領(lǐng)域的關(guān)鍵要素，因此定義常用術(shù)語(yǔ)并正確使用它們至關(guān)重要。
許多人使用“可萃取物和可浸出物”作為單個(gè)術(shù)語(yǔ)，但這些概念反映了兩種截然不同的化學(xué)物質(zhì)，盡管兩者都是從組件遷移而來(lái)的。
可萃取物是在受控和夸張的條件下從SUS遷移到模型溶劑溶液中的化合物，具體取決于溫度、pH值、極性和時(shí)間。SUS在生物制藥過(guò)程中通常不會(huì)暴露于這些條件。
可浸出物是在正常生物制藥工藝條件下從SUS遷移到工藝溶液中的化合物；它們可能最終出現(xiàn)在最終的藥品配方中。在大多數(shù)情況下，可浸出物是可萃取物的一個(gè)子集，盡管與產(chǎn)品成分的相互作用可能會(huì)產(chǎn)生不被視為可萃取物的可浸出物。
可萃取物和可浸出物研究追求不同的目標(biāo)：可萃取物研究旨在獲得可在夸大條件下提取的化學(xué)成分的指紋圖譜。對(duì)這些指紋圖譜進(jìn)行毒理學(xué)審查，并對(duì)潛在問(wèn)題成分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有助于選擇合適的SUS。可提取研究也可用作基線(xiàn)，以確保 SUS 隨時(shí)間推移的一致性。
可浸出物研究可確定從 SUS 遷移到工藝溶液中的化合物，并表征工藝流體的可能吸附和/或吸收(在正常工藝條件下)。這些數(shù)據(jù)使毒理學(xué)家能夠確定藥品中是否存在可能危及患者安全的成分。此外，可浸出物數(shù)據(jù)可以表明存在可能與藥品本身相互作用的化學(xué)成分，并有助于評(píng)估藥物效力和/或穩(wěn)定性改變的可能性。由于浸出會(huì)隨著時(shí)間的推移而持續(xù)，對(duì)患者安全和藥品療效構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，因此可浸出物也可能出現(xiàn)在穩(wěn)定性研究中。
這些定義(尤其是對(duì)于可萃取物)并不完全平衡。必須對(duì)生物制造過(guò)程中的不同應(yīng)用和情況進(jìn)行分類(lèi)，以突出產(chǎn)品接觸材料中E&L曲線(xiàn)的重量和關(guān)鍵性。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)，最終劑型將具有明確的降解特征，包括工藝接觸材料中的可浸出物，即使它們不會(huì)對(duì)患者構(gòu)成任何重大健康風(fēng)險(xiǎn)。作為此概況的一部分，必須有針對(duì)性地進(jìn)行評(píng)估和緩解E&L。由于可能影響E&L評(píng)估的參數(shù)數(shù)量以及痕量級(jí)分析的需要，這是具有挑戰(zhàn)性的。
SUS制造商、供應(yīng)商和最終用戶(hù)(藥品制造商)之間的協(xié)作和明確角色定義對(duì)于確?；颊甙踩彤a(chǎn)品功效至關(guān)重要。即使在藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用一次性組件和組件之前的運(yùn)輸和儲(chǔ)存也是如此。
確定責(zé)任的最簡(jiǎn)單方法是建立清晰的溝通和透明的文件交換(認(rèn)證、報(bào)告、結(jié)論、決策會(huì)議紀(jì)要和任何法律協(xié)議)。RACI(負(fù)責(zé)、問(wèn)責(zé)、咨詢(xún)、知情)責(zé)任分配表等工具可用于確定利益相關(guān)者的責(zé)任。
* 預(yù)滅菌的產(chǎn)品、設(shè)備和包裝設(shè)計(jì)為使用一次或幾次，具體取決于具體情況，并丟棄。
基于風(fēng)險(xiǎn)的方法
應(yīng)針對(duì)SUS生產(chǎn)和藥物開(kāi)發(fā)的不同階段建立可萃取物和可浸出物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以平衡商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)和患者安全。必須考慮業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，但絕不能以犧牲患者安全為代價(jià)。供應(yīng)商對(duì)最終用戶(hù)期望(用戶(hù)需求規(guī)格)的可萃取物分析成本以及進(jìn)行更復(fù)雜的可萃取物研究的可行性有相當(dāng)大的關(guān)聯(lián)。
最終用戶(hù)和供應(yīng)商在業(yè)務(wù)影響分析中都有利害關(guān)系。歸根結(jié)底，主要考慮因素必須放在產(chǎn)品質(zhì)量和安全上，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)進(jìn)行評(píng)估。每單位最終藥品劑型的浸出物量(以及位置學(xué))是最終的監(jiān)管預(yù)期。最終用戶(hù)必須按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求遵守這種患者風(fēng)險(xiǎn)管理方法。
QBD 方法
E&L計(jì)劃應(yīng)基于QBD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))原則和對(duì)生物制造過(guò)程的透徹理解。使用這種方法，供應(yīng)商應(yīng)根據(jù)基線(xiàn)安全評(píng)估和化學(xué)研究，對(duì)從原材料采購(gòu)到處置的過(guò)程中的SUS進(jìn)行E&L研究，包括滅菌等關(guān)鍵工藝點(diǎn)。最終用戶(hù)應(yīng)首先根據(jù)供應(yīng)商提供的文檔評(píng)估 SUS 組件在工藝流程方面的重要性。
化學(xué)指紋圖譜分析將確保沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有毒物質(zhì)(或遠(yuǎn)低于限值)，并且產(chǎn)品不太可能與最終藥品相互作用。需要對(duì)照提取研究做出明智的材料選擇，滿(mǎn)足監(jiān)管期望，評(píng)估材料的安全性，并控制最終劑型中吸收的可浸出物，保證藥品安全、純度達(dá)到相應(yīng)要求。
許多人使用“可萃取物和可浸出物”作為單個(gè)術(shù)語(yǔ)，但這兩個(gè)概念反映了兩種截然不同的化學(xué)物質(zhì)，盡管兩者都是從組件遷移而來(lái)的
可萃取物評(píng)估方法
在對(duì)加工中的SUS進(jìn)行可萃取物研究之前，最終用戶(hù)應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法中評(píng)估一次性材料屬性，包括劑型、配方成分、預(yù)期用途和穩(wěn)定性，同時(shí)考慮SUS組件的預(yù)期用途和工藝條件。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮可能影響提取和結(jié)果分析質(zhì)量的幾個(gè)因素(圖1)：
• 型號(hào)溶劑選擇
• 表面積與體積比
• 每體積模型溶劑中每種可萃取物或可浸出物的質(zhì)量
• 提取時(shí)間點(diǎn)
• 測(cè)試的材料類(lèi)型
• 相關(guān)結(jié)構(gòu)和物理特性：SUT 樹(shù)脂、薄膜、組件、組件和系統(tǒng)
應(yīng)根據(jù)各種目標(biāo)物種和劑型，使用多種提取技術(shù)和各種極性的溶劑對(duì)組分進(jìn)行測(cè)試。因?yàn)?ldquo;最多”并不意味著“更好”，所以在接觸材料提取過(guò)程中，不應(yīng)期望化合物的最大數(shù)量(接觸時(shí)間、溶劑濃度、提取動(dòng)力學(xué))，而應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)奶崛l件和分析方法，以預(yù)測(cè)特定應(yīng)用中產(chǎn)生的可浸出物。然后使用基于靈敏度、檢測(cè)限和目標(biāo)物質(zhì)特性(考慮第一揮發(fā)物、半揮發(fā)物或非揮發(fā)物)的分析技術(shù)對(duì)提取物進(jìn)行評(píng)估。
經(jīng)過(guò)毒理學(xué)分析后，可以識(shí)別和評(píng)估可提取物的潛在毒性和安全閾值。如果發(fā)現(xiàn)潛在的毒性，最終用戶(hù)應(yīng)將結(jié)果報(bào)告給供應(yīng)商，并停止使用經(jīng)過(guò)測(cè)試的SUS組件，直到制定風(fēng)險(xiǎn)緩解策略。供應(yīng)商應(yīng)遵循基于所有行業(yè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的通用提取方法，并且與最終用戶(hù)的溝通必須基于雙方同意的報(bào)告方法。
圖 1：準(zhǔn)確、高效和合適的提取的石川圖
圖2：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)E&L的SUS資格要求
可浸出的評(píng)估方法
SUS浸出物的評(píng)估應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的方法，以確保最終藥品的安全性和純度。應(yīng)使用流程知識(shí)、開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得的經(jīng)驗(yàn)以及全面的流程理解來(lái)評(píng)估與實(shí)施 SUS 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理。風(fēng)險(xiǎn)管理原則可以識(shí)別、評(píng)估、溝通和減輕可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的可浸出物。應(yīng)使用可浸出曲線(xiàn)來(lái)確定SUS在正常工藝條件下的殘留化學(xué)特性以及對(duì)藥品和患者安全的毒理學(xué)影響。如果可浸出材料對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生不利影響，例如最終和/或中間產(chǎn)品的純度、安全性、功效、特性、強(qiáng)度或其成功生產(chǎn)與否等，則該材料不建議使用。
風(fēng)險(xiǎn)可能基于SUS浸出液造成的危害的嚴(yán)重程度、發(fā)生浸出的可能性以及通過(guò)過(guò)程中制造控制檢測(cè)到浸出物質(zhì)的可能性。一旦最終確定并對(duì)感興趣的一次性組件進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)(低、中或高)，就應(yīng)建立資格要求，以確認(rèn)一次性組件的預(yù)期用途(圖2)。
建議采用逐案方法，以確定在可浸出物研究中應(yīng)分析哪些可萃取物。對(duì)于中等和更高評(píng)級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)，特定產(chǎn)品的評(píng)估應(yīng)基于可提取的數(shù)據(jù)，并在毒理學(xué)家的監(jiān)督下進(jìn)行。給定適用于最終用戶(hù)生物過(guò)程的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，可提取物數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)和定義可浸出物研究的深度。此外，最終用戶(hù)應(yīng)考慮可浸出物也可以來(lái)源于可提取物和藥物制劑化合物之間的相互作用。
結(jié)論
conclusion
對(duì)工藝接觸材料實(shí)施這種方法的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，它可以確定需要進(jìn)行可浸出研究的位置，并根據(jù)浸出傾向集中精力。QbD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及供應(yīng)商和最終用戶(hù)之間的協(xié)同協(xié)作是主要原則，應(yīng)通過(guò)更好地了解供應(yīng)商的行業(yè)期望來(lái)促進(jìn) SUS 的實(shí)施。這推動(dòng)了研究設(shè)計(jì)的統(tǒng)一性，允許整合來(lái)自多個(gè)供應(yīng)商的數(shù)據(jù)，并促進(jìn)組件之間的評(píng)估和比較。
生物制藥一次性用品的制造需經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，功能、外觀與其用途相適應(yīng)，設(shè)計(jì)完成之后進(jìn)行嚴(yán)格的選材，材料的選擇在生物制藥行業(yè)中至關(guān)重要，材料選擇要考慮材料的E&L它關(guān)乎到最終成品是否能夠被正常使用，若制造材料會(huì)影響到生物制造工藝的進(jìn)程，那這個(gè)材料必然是不可取的，選好相應(yīng)制造材料后制造出的成品也需進(jìn)行各種相關(guān)性驗(yàn)證，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)相關(guān)產(chǎn)品符合要求，能夠正常適用于生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中。
百林科產(chǎn)品覆蓋生物制藥多個(gè)生產(chǎn)工序，滿(mǎn)足各個(gè)工序需求。本次對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)上游所需耗材產(chǎn)品進(jìn)行介紹
百林科擁有完整的一次性生物使用耗材制造鏈，從選材到制造滿(mǎn)足各種法律法規(guī)要求，產(chǎn)品設(shè)計(jì)能夠根據(jù)客戶(hù)要求自主定制，在產(chǎn)品制造后會(huì)進(jìn)行一系列驗(yàn)證確保產(chǎn)品的功能實(shí)用性及安全性(驗(yàn)證資質(zhì)齊全，各項(xiàng)驗(yàn)證均有相關(guān)報(bào)告輸出保證驗(yàn)證結(jié)果真實(shí)性)。
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引用
• 1 美國(guó)食品和藥物管理局。《聯(lián)邦法規(guī)》第 21 篇，第一章，C 分章，第 211 部分，D 子部分，第 211.65 節(jié)，“設(shè)備制造”。
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