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幾年前，生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)常規(guī)的體細(xì)胞可以重新編程成為具備生成所有其他類型細(xì)胞能力的多能干細(xì)胞。這樣的細(xì)胞大有希望用于治療許多的人類疾病。

這些誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）通常是通過遺傳修飾細(xì)胞過表達(dá)四種基因使得它們恢復(fù)到不成熟的胚胎狀態(tài)而生成。但這一程序只能在一小部分細(xì)胞中起作用。

現(xiàn)在，來自懷特黑德研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員確定了新的遺傳標(biāo)記物，有可能幫助使這一過程更有效率，科學(xué)家們能夠預(yù)測哪些處理細(xì)胞將成功地轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞。

新的研究論文在線發(fā)布在9月13日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。根據(jù)研究人員所說，該研究還確定了生成iPSCs的重編程因子新組合。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是干細(xì)胞研究領(lǐng)域的人物Rudolf Jaenisch，Jaenisch是懷特黑德研究所的創(chuàng)始人之一，曾經(jīng)擔(dān)任過干細(xì)胞學(xué)會(huì)的主席。其在一系列的領(lǐng)域做出了有影響的工作，包括基因敲除小鼠、表觀遺傳學(xué)研究、核移植、iPS等，解決了這些領(lǐng)域幾乎所有的重要問題。

新研究*次檢測了在細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄軤顟B(tài)過程中單個(gè)細(xì)胞的遺傳改變。以往的研究是在大群細(xì)胞中觀測基因表達(dá)改變，而并非所有實(shí)際上重編程的細(xì)胞，使得難于找出參與這一過程的基因。

“在以往的研究中，你無法檢測表達(dá)預(yù)測性多能標(biāo)記物的少數(shù)細(xì)胞。這一研究真正酷的地方在于你能早期檢測兩個(gè)或三個(gè)表達(dá)這些重要基因的細(xì)胞，這是以前從未做到過的，”論文的主要作者之一、Jaenisch實(shí)驗(yàn)室的研究生Dina Faddah說。

論文的另一位主要作者是懷特黑德研究所博士后Yosef Buganim。

單細(xì)胞分析

2007年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)通過過表達(dá)Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4四種基因成體干細(xì)胞可以被重新編程。然而在這些基因過表達(dá)的細(xì)胞群中只有約0.1-1%的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞。

在新研究中，Jaenisch小組重編程了小鼠胚胎成纖維細(xì)胞并在整個(gè)過程的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測了已知或懷疑與多能性有關(guān)的48種基因的表達(dá)。這使得他們能夠比較成為以及未成為多能干細(xì)胞的細(xì)胞以及只有部分重編程的細(xì)胞之間的基因表達(dá)圖譜。

重編程的過程需要32-94天時(shí)間，一旦重編程完成，研究人員便在zui終成為多能干細(xì)胞的細(xì)胞中檢測了表達(dá)的基因。

研究小組在zui終變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞的細(xì)胞中確定了四個(gè)很早（在重編程基因傳遞約6天后）就開啟的基因Esrrb, Utf1, Lin28 和Dppa2，它們控制了參與多能性的其他基因的轉(zhuǎn)錄。

研究人員還發(fā)現(xiàn)一些從前提出的多能性標(biāo)志物在僅部分編程的細(xì)胞中處于活性狀態(tài)，表明這些標(biāo)記物將是無用的。利用新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物，“你可以消除并沒有*重編程的所有克隆，你不會(huì)想將部分重編程的iPSCs用于患者特異性治療，”Buganim說。

為了非常準(zhǔn)確地讀取細(xì)胞遺傳圖譜，研究人員利用稱作Fluidigm的微流體系統(tǒng)篩查了基因，然后用可檢測單鏈mRNA的熒光成像技術(shù)證實(shí)了他們的結(jié)果。

不*隨機(jī)

這些研究結(jié)果還使得研究人員開發(fā)了一種基因相互作用的新模式可操控細(xì)胞朝著多能性轉(zhuǎn)變。以前，人們一直認(rèn)為重編程是一種隨機(jī)的過程，也就是說一旦四個(gè)重編程基因過表達(dá)，它們是否激活正確的基因使得一個(gè)特異細(xì)胞具有多能性是一個(gè)機(jī)會(huì)問題。

然而，新研究表明只有這一過程的zui早階段是隨機(jī)的。一旦這些偶然事件喚醒細(xì)胞自身Sox2基因靜息拷貝，基因就啟動(dòng)了一個(gè)決定性的信號(hào)通路導(dǎo)致多能性。

在早期、隨機(jī)階段，有可能有許多方式可以激活Sox2，Buganim說：“不同的細(xì)胞以不同的方式激活Sox2。只有你有一個(gè)特異組合允許Sox2激活，你就處在了朝著*重編程的道路上。”

新模式還預(yù)測了可以激活Sox2的因子的6種組合。研究人員在重編程細(xì)胞中測試了這些組合，發(fā)現(xiàn)它們是成功的，且具有不同的效率。

有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)組合并不包含任何原始的重編程因子。研究人員現(xiàn)正在檢測他們的新組合看看它們是否能生成更健康的iPSCs。zui嚴(yán)格的測試包括將iPSCs注入到不能生成正常細(xì)胞的胚胎，這一胚胎具有4套而非2套染色體。如果從這些細(xì)胞形成了健康的動(dòng)物，其*是iPSCs的產(chǎn)物，則表明這些iPSCs與胚胎干細(xì)胞相當(dāng)。大部分iPSCs注入胚胎都沒有通過這一檢測。（來源：博麥德生物快訊）